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包(bao)裝系(xi)(xi)統密(mi)封性，又稱(cheng)容(rong)器密(mi)封完整性，是指(zhi)包(bao)裝系(xi)(xi)統防(fang)止(zhi)內容(rong)物(wu)損失、微生(sheng)物(wu)侵(qin)入(ru)以及氣(qi)(qi)體(ti)（氧氣(qi)(qi)、空氣(qi)(qi)、水蒸氣(qi)(qi)等）或(huo)(huo)其(qi)他物(wu)質進入(ru)，保(bao)證藥品持續符(fu)合安全與質量要求的(de)能力。包(bao)裝系(xi)(xi)統密(mi)封性檢查，或(huo)(huo)稱(cheng)為容(rong)器密(mi)封完整性檢查，是指(zhi)檢測(ce)任何破裂或(huo)(huo)縫隙的(de)包(bao)裝泄漏檢測(ce)（包(bao)括理化或(huo)(huo)微生(sheng)物(wu)檢測(ce)方法），一些檢測(ce)可以確定(ding)泄漏的(de)尺寸和/或(huo)(huo)位置。
注射劑包(bao)裝(zhuang)系統的泄(xie)漏類型(xing)主要包(bao)括：1）微生物(wu)的侵(qin)入；2）藥品逸(yi)出或外(wai)(wai)部液體(ti)/固體(ti)的侵(qin)入；3）頂空(kong)氣(qi)體(ti)含量改變，例如，頂空(kong)惰(duo)性(xing)氣(qi)體(ti)損失、真空(kong)破壞和(he)/或外(wai)(wai)部氣(qi)體(ti)進入。
密封性(xing)(xing)檢查(cha)方法(fa)優選能檢測出(chu)產(chan)品最大(da)允許泄漏限度的確定性(xing)(xing)方法(fa)，并對(dui)方法的靈敏度等進行驗(yan)證(zheng)。如方法靈敏度(du)無(wu)法達到產品(pin)最大允(yun)許泄漏(lou)限(xian)度(du)水平或產品(pin)最大允(yun)許泄漏(lou)限(xian)度(du)不明(ming)確，建(jian)議(yi)至少采用兩(liang)種(zhong)方法（其中一(yi)種(zhong)推薦微生物(wu)挑戰法）進行密封(feng)性研究，對兩(liang)種方法的靈敏(min)度進行(xing)比較研究。微生(sheng)物(wu)(wu)挑戰法建立時需關(guan)注微生(sheng)物(wu)(wu)的種類、菌液濃度、培養基種類和暴露時間等。
確(que)定(ding)包裝(zhuang)系統(tong)的(de)(de)最(zui)大允許泄漏限(xian)度通常基于科學和風(feng)險(xian)，應綜合考慮包裝(zhuang)組成(cheng)和裝(zhuang)配、產(chan)品(pin)內容(rong)物(wu)以及產(chan)品(pin)在(zai)其生命周(zhou)期中(zhong)可能暴露的(de)(de)環境。有研究表(biao)明，剛性包裝(zhuang)上直(zhi)徑(jing)約為0.1μm的(de)(de)孔隙，液(ye)體泄漏的(de)(de)風(feng)險(xian)很(hen)小；而直(zhi)徑(jing)約為0.3μm的(de)(de)孔隙存在(zai)微生物(wu)侵入(ru)的(de)(de)風(feng)險(xian)。對于無需(xu)維持(chi)頂空氣體的剛性包裝，可采用6×10-6mbar·L/s的(de)最(zui)大允許泄(xie)漏(lou)限(xian)(xian)度(du)(du)值(zhi)，相(xiang)當于直徑介于0.1~0.3μm的(de)孔隙，選擇這個保守的(de)最(zui)大允許泄(xie)漏(lou)限(xian)(xian)度(du)(du)可確保較低風險的(de)微生物侵入或液(ye)體泄(xie)漏(lou)，可不(bu)進行用于表征漏(lou)洞(dong)尺寸的(de)額外的(de)微生物或液(ye)體侵入挑戰研究(jiu)。
密封性檢查方(fang)法(fa)分(fen)為確定性方(fang)法(fa)和概率性方(fang)法(fa)兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方(fang)法供參考：
| 類(lei)別(bie) | 檢測方法 | 一般適用范圍 | 文獻報(bao)道檢測限級別(bie)a | 定(ding)量/定(ding)性 |
| 概率(lv)性方法 | 微生物(wu)挑戰法（浸入或(huo)氣溶膠法） | 包(bao)裝(zhuang)必須能夠承受(shou)浸沒條件，可能需(xu)要(yao)工具限制軟包(bao)膨脹(zhang)或移動，且可用于培養基灌裝(zhuang)；常用于包(bao)裝(zhuang)密(mi)封性驗證。 | 4級(ji) | 定性 |
| 色水法 | 必須能(neng)承受(shou)浸沒，可能(neng)需(xu)要(yao)工具限制軟包膨脹或(huo)移動。主要(yao)適用于(yu)液(ye)體制劑。 | 4級 | 定性或定量 | |
| 確定性方(fang)法 | 高壓放電法 | 產(chan)品(pin)具有一定導電性(xing)，而包裝組(zu)件(jian)相對不(bu)(bu)導電，且產(chan)品(pin)不(bu)(bu)易燃 | 3級 | 定(ding)量 |
| 真空衰減法 | 具有頂空氣(qi)或充有液體(ti)的包裝 | 3級 | 定量(liang) |
a參考國內外相關指導原(yuan)則(ze)給(gei)出了(le)氣體泄(xie)(xie)漏率和相對應的泄(xie)(xie)漏孔徑尺寸(cun)的數據，對應關系在理論上是大致(zhi)相當，而(er)非絕對。具體數值會隨產品包裝、檢測(ce)(ce)儀器、檢測(ce)(ce)方(fang)法參數和測(ce)(ce)試樣品制備等不同(tong)而(er)變(bian)化。
氣體(ti)泄漏率與泄漏孔徑尺寸關系
| 文(wen)獻報道檢測限級別 | 氣(qi)體(ti)泄漏(lou)率（std·cm3/s） | 泄漏孔徑(jing)尺寸（μm） |
| 1級 | <1.4 × 10-6 | < 0.1 |
| 2級 | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
| 3級 | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
| 4級 | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
| 5級 | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
| 6級 | > 0.36 | > 50.0 |
| 負壓法 | 正壓法 | 真空(kong)衰減法(fa) | |
| 將試樣放水中(zhong)，抽真空后(hou)通過對測試物上有無(wu)氣泡(pao)冒(mao)出(chu)，或者(zhe)真空還原后(hou)色水是(shi)否進入測試物來判(pan)斷是(shi)否泄露 | 在被測物上打孔，向其中(zhong)沖入氣體，并放(fang)入水中(zhong)，通(tong)過觀(guan)(guan)察保(bao)壓過程中(zhong)是否有(you)氣泡冒(mao)出觀(guan)(guan)察是否有(you)泄露點。 | 將(jiang)試樣放(fang)入(ru)標準(zhun)測試腔，通過抽真(zhen)空后壓力變化與標準(zhun)樣壓力變化曲線重(zhong)合性進行判斷(duan)。 | |
| 優點 | 結(jie)果可見(jian) 使用廣泛 行業接受度(du)高 |
成本低 行業接受度高
| 測試便捷快速 可溯源 可(ke)重復 無損(sun)檢測 人為因(yin)素(su)小 靈敏度高 定量測試 |
| 缺點 | 破壞性(xing)測試 主觀(guan)因素，易誤判 靈敏度低(di)，難以(yi)判(pan)斷微(wei)孔 | 破壞(huai)性測試 測(ce)試(shi)時(shi)間長(chang)，不(bu)具(ju)備可(ke)操作性 無法判斷微孔泄露 | 儀(yi)器成本高 |
| 總結 | 真(zhen)空法(fa)是常用檢驗密封性的(de)方法(fa)，據研究證(zheng)明，雖然水(shui)分子(zi)在遇到(dao)5um的(de)漏孔(kong)時能穿過，但是在實際檢測(ce)中會發現，如果遇到(dao)5um的(de)微孔(kong)時，人(ren)員很難觀察到(dao)液體的(de)滲入,從而產生誤判(pan)。而且經過此密封測(ce)試后(hou)樣品無法(fa)再次使用。一般測(ce)試≥20um的漏孔比(bi)較適(shi)合 | 每個式樣(yang)進行破壞性實驗(yan)，只能進行前期的研究用，不(bu)適用于(yu)產(chan)品出(chu)廠檢驗(yan)。 | 雖然(ran)真空(kong)衰減法檢(jian)(jian)漏儀造價高，但(dan)是是目(mu)前(qian)比較有效、比較直觀、比較高效的檢(jian)(jian)漏法。而(er)且樣品經過檢(jian)(jian)驗后并(bing)不會受到污染，可(ke)正常使(shi)用。最小(xiao)可(ke)測的2um漏孔 |
LEAK-M 真空衰減(jian)法(fa)微泄露密封性測(ce)試儀
測試原理
主機連接一個真空衰(shuai)減(jian)(jian)腔(qiang)(qiang)，將試(shi)(shi)樣(yang)(yang)放入(ru)此(ci)測試(shi)(shi)腔(qiang)(qiang)內抽真空，試(shi)(shi)樣(yang)(yang)內外有壓(ya)差(cha)，氣體(ti)通過漏孔進入(ru)真空衰(shuai)減(jian)(jian)腔(qiang)(qiang)和主機，主機利用壓(ya)力傳感器和差(cha)壓(ya)傳感器監(jian)測測試(shi)(shi)腔(qiang)(qiang)內的真空度變化，通過真空度變化量(liang)來判斷試(shi)(shi)樣(yang)(yang)是否合(he)格。
LEAK-02 微生物挑(tiao)戰法密(mi)封性試驗儀
■測試(shi)原理
微生(sheng)物挑戰法，又(you)叫微生(sheng)物侵(qin)入試驗法，是一(yi)(yi)種較為(wei)常(chang)見(jian)的(de)(de)密封(feng)完整性(xing)測試方法，通(tong)常(chang)與模擬灌(guan)裝同時(shi)進(jin)(jin)行。通(tong)過(guo)按照(zhao)模擬灌(guan)裝驗證方案進(jin)(jin)行培(pei)養基模擬灌(guan)裝，然后(hou)(hou)進(jin)(jin)行壓塞軋蓋后(hou)(hou)，目檢合格，經已驗證的(de)(de)滅菌(jun)柜滅菌(jun)后(hou)(hou)，將容(rong)器(qi)密封(feng)面浸入到(dao)高濃度的(de)(de)菌(jun)液中(zhong)，使樣(yang)品(pin)容(rong)器(qi)內的(de)(de)培(pei)養基充(chong)分(fen)接觸封(feng)口內表面，樣(yang)品(pin)的(de)(de)頸部及封(feng)口的(de)(de)外表面應浸泡(pao)在(zai)菌(jun)懸液中(zhong)，浸泡(pao)一(yi)(yi)定時(shi)間后(hou)(hou)取出，定期培(pei)養后(hou)(hou)檢查是否有微生(sheng)物侵(qin)入，以確定容(rong)器(qi)密封(feng)系(xi)統的(de)(de)完整性(xing)。同時(shi)，需要做陽(yang)性(xing)對照(zhao)試驗，確認(ren)培(pei)養基的(de)(de)促(cu)生(sheng)長(chang)能(neng)力。
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